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内容类型 同人作品
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转帖来源 http://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309351002454138791060266020#_0
强生公司7月24日宣布了全球首次HIV疫苗人体临床试验结果,这一多中心、随机、安慰剂对照、双盲的1/2a期临床试验招募了393位健康志愿者,志愿者分别来自美国、卢旺达、乌干达、南非和泰国,结果显示,志愿者对HIV疫苗耐受性良好,并且100%产生了对抗HIV的抗体。


艾滋病病毒

单次暴露于艾滋病病毒下感染风险减少了94%
强生公司是世界上规模最大、产品多元化的医疗卫生保健品及消费者护理产品公司,它的资金支持是这次疫苗取得显著效果的重要原因,具体试验由其旗下的杨森制药公司承担,但技术来自于美国哈佛大学医学院等研究单位。


这次的HIV疫苗是马赛克疫苗,即利用HIV的多种抗原(基因片段)组合在一起,形成具有对机体免疫系统有较强刺激作用并能生成有效抗体的疫苗,称为appROACH疫苗。appROACH疫苗首先是在效果上令人振奋。除了在受试者身上100%产生了抗御HIV病毒的抗体外,还让受试者单次暴露于艾滋病病毒(HIV)下感染风险减少了94%,并且有66%的人在6次暴露于HIV下仍然受到保护,没被HIV感染。


疫苗的试验采用了“初免-加强免疫”策略,即在试验中受试者一共接受4次疫苗注射,前两针疫苗是初免,后两针疫苗是加强免疫注射。注射48周后,受试者没有产生任何副作用,血液检测发现所有人体内都产生了针对HIV的抗体。在对受试者的实际保护评估上,HIV感染的风险降低了94%。


这次艾滋病马赛克疫苗产生显著效果主要原因在于根据HIV的特点设计疫苗,最重要的是采用HIV的多种抗原,即选用来自多个不同HIV亚型病毒株的基因,这些HIV抗原通过病毒载体生成,组成了含多种HIV抗原的疫苗。


马赛克疫苗几年前就完成了动物实验
艾滋病马赛克疫苗早在几年前就已研发出来,并在动物身上进行了试验。2013年,研发马赛克疫苗的哈佛大学医学院的研究人员在《细胞》杂志上报告称,他们利用艾滋病病毒的3种主要蛋白研发出了马赛克疫苗。


把HIV的几种基因拼接或镶嵌在一起制成疫苗的主要原因是,这些抗原能极其有效地刺激机体的免疫系统,并且让免疫系统产生针对这几种抗原的大量抗体,以中和(抗御)艾滋病病毒,达到防止艾滋病病毒入侵人体免疫T细胞的目的。


当时,研究人员对恒河猴试验接种该疫苗,并且用致病性最强的人猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV,类似于人免疫缺陷病毒HIV),6次模拟艾滋病病毒自然感染恒河猴,以检验疫苗效果。结果表明,接种疫苗的12只恒河猴在连续6次暴露于人猴嵌合免疫缺陷病毒后,只有3只免受感染。但与未接种疫苗的对照组12只恒河猴(在3次暴露于人猴嵌合免疫缺陷病毒后全部被感染)相比,马赛克疫苗对恒河猴的保护作用高达87%至90%。


基于这个研究结果,哈佛大学的研究人员推论,马赛克疫苗不仅对人类可能有效,而且也有可能将人感染艾滋病病毒的几率降低约90%。现在,强生公司旗下的杨森制药公司对人进行的appROACH马赛克疫苗试验将人的感染风险降低了94%,说明当初的推测得到了试验的初步检验。


马赛克疫苗的思路是怎么来的?
马赛克疫苗又称镶嵌疫苗,是在2009年泰国进行的艾滋病疫苗RV144大型临床试验之后,成为各国研究人员首选的艾滋病疫苗核心研究。当时泰国的大型研究表明,RV144只能降低31%的HIV感染率,但是已经是最有效的疫苗。


一种疫苗只能对31%的人产生保护显然并不理想,至少需要对60%以上的人产生保护才能称为有效疫苗。后来,研究人员经过广泛深入的研究,认为RV144疫苗的保护效果有限,是因为其抗原的有效刺激不够和其抗原的代表性不足,因此,研发的重心转移到马赛克疫苗上来。对于某种疾病的疫苗设计和研发当然是要依据引发该病的病原体的特征、结构、传播特点和病原体攻击的靶目标等。现在,对艾滋病疫苗的设计转移到艾滋病病毒的结构特点上,因为其结构相当复杂,并且变异性很大。


HIV如果不是世界上最复杂的病毒,也是最复杂的病毒之一。国际病毒分类委员会将HIV分为HIV-1和HIV-2两大类型。目前世界各地的艾滋病主要由HIV-1引起。HIV-2引发的艾滋病主要在西非流行,HIV-2的致病力低于HIV-1,传播速度也比HIV-1慢。HIV-1和HIV-2在基因序列上差异很大,它们的包膜糖蛋白常常不能引起交叉免疫反应。因此,现在研发的艾滋病疫苗主要是针对HIV-1的疫苗。


即便HIV-1内也有很多亚型。艾滋病病毒在结构上非常复杂,亚型较多,如果只选单一的亚型和其中的某一两种基因作为抗原来制造疫苗,即便人体免疫系统能产生抗体,也只是针对某一两种抗原的抗体,不足以对艾滋病病毒造成致命打击,病毒同样可以存活并感染人的免疫T细胞。


因此,不只是临床治疗,尤其在疫苗研发上,临床医生和研究人员特别重视不同基因型的艾滋病病毒所导致的艾滋病。同时,也形成了研发艾滋病疫苗的核心思路,即需要尽量采用艾滋病病毒的所有抗原组分。但是,这是一种理想要求,目前难以达到,就只能退而求其次,采用艾滋病病毒的多种抗原。并且对志愿者的试验也需要多元性和全球性,只有在全球不同地区的国家志愿者身上试验获得效果,才能证明一种疫苗具有广谱抗性(有效性)。这次的appROACH马赛克疫苗就是如此。


马赛克疫苗研制也有强力竞争
艾滋病疫苗的研发如同其他产品的研发一样,竞争是一种常态。因此,瞄准马赛克疫苗的并非只有强生公司和哈佛大学,其他研究机构和研究人员也同样在研发马赛克疫苗。


在强生公司之前,美国的疫苗-癌症免疫治疗公司于今年5月在华盛顿举行的艾滋病疫苗试验网络春季全组会议上,由华盛顿大学医学实验室和弗莱德·哈钦森癌症研究中心助理教授罗沙博士公布了该团队研发的艾滋病疫苗Pennvax-GP首个临床研究的结果,也相当鼓舞人心,Pennvax-GP疫苗也几乎100%产生了对抗HIV的抗体,被称为是有史以来(在强生公司公布结果之前)艾滋病疫苗在人体临床试验中所观察到的最高的总体免疫应答率。


Pennvax-GP也是一种马赛克疫苗,采用了艾滋病病毒的4种抗原,比强生公司试验的马赛克疫苗还多一种抗原。疫苗-癌症免疫治疗公司招募了94名志愿者参加Pennvax-GP疫苗试验,其中85人接种疫苗,9人接种安慰剂。


疫苗-癌症免疫治疗公司的马赛克疫苗Pennvax-GP比强生公司的马赛克疫苗进行的试验更为细致和层次更多,但是受试人群还不到100人,而强生公司的受试者有近400人,因而在试验效果上更有说服力。


尽管上述两种马赛克疫苗表现出了令人鼓舞的结果,但是仍需要更多的试验来证明疫苗的效果,至少在人数上要与2009年泰国进行的艾滋病疫苗RV144相似或相当,当时泰国进行的试验有1.5万人参加。


另一方面,尽管马赛克疫苗成为目前艾滋病疫苗的主流和聚焦点,但是研发艾滋病疫苗同样是“条条道路通罗马”,其他研究也表现出了不俗的效果,甚至连被视为失败的RV144疫苗也都有“咸鱼翻身”的可能。例如,美国凯斯西储大学医学院的研究人员用RV144疫苗结合明矾佐剂来对恒河猴进行重新试验,发现可以降低44%的艾滋病病毒感染风险,这比2009年对人的研究降低31%的风险提高了13个百分点。


由此看来,艾滋病疫苗研发进展令人鼓舞,确实很可能处在突破的临界点上。 (原标题《艾滋病疫苗真的来了?》)​​​​


强生公司简直搞了个大新闻!如果靠谱的话今天简直是见证历史的一天WWWWWWWWWWWWWWWW


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补充后续:
转载自果壳微博:http://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309404138957548994062#_0
艾滋病疫苗要来了?还差得远呢
今天,多家媒体争相报道,强生公司7月24日宣布了“全球首次HIV疫苗人体临床试验”的结果,“志愿者对HIV疫苗耐受性良好,并且100%产生了对抗HIV的抗体”。因此也接到不少朋友的电话,询问这一消息,这其中也不乏一些感染者,似乎这个疫苗过两天就能上市一样。

一时间情绪有些复杂。一方面很开心看到大众对于疾病、对于预防特别是对于疫苗的关注;另一方面,也担心对于研究结果的误解产生负面的影响,于是决定说说这事。

简单讲,这并不是全球首次HIV疫苗人体试验,目前获得的也是较早期的结果。让志愿者产生免疫应答,并不代表这种疫苗就能预防艾滋病。距离真正可以广泛应用的艾滋病疫苗,我们的路还很远。


图片来源:123rf.com.cn

这个试验到底说明了什么?

7月24日,一项被称为APPROACH的早期临床试验的结果出现在巴黎第九届国际艾滋病学会大会上。这项试验基于“马赛克”艾滋病疫苗方案,参与者包括美国、卢旺达、乌干达、南非和泰国等393名健康成人,他们被随机分组接受7种疫苗接种方案之一或是安慰剂(注意,给受试者接种的可不是病毒,而是经过处理加工并在动物实验中验证过安全性的疫苗),在48周内完成4剂次接种,前两剂次作为基础免疫,后两剂次作为加强免疫。结果表明:不同种的马赛克疫苗接种方案具有良好的耐受性(没有出现不良反应)且可以在健康成人体内产生针对艾滋病毒的免疫应答。更值得一提的是,在之前的动物实验中最具保护性的疫苗接种方案在本次试验中产生的免疫反应最大。

而各大报道中出现的“100%产生了对抗HIV的抗体”的说法并不准确。原结果中提到的只是出现细胞反应或出现抗体反应而已,这并不能说明该疫苗产生的抗体可以有效对抗艾滋病毒,因此一些“对抗艾滋病,不再需要安全套”的标题完全是误读。

我们通常说的免疫反应,是指人体对抗外来物质或者变异的自体成分产生的一系列防御反应。大多数正常情况下,这种免疫反应都会产生自我保护的效果,达到清除异己的目的,但是产生免疫反应并不等于达到有效保护。

举个例子来说吧,当我们眼睛进沙子的时候,我们可能会眨眼,流泪。这就算是产生了反应,但是这种反应能不能清除沙子呢?也许可以——眼泪多把沙子冲出去了,但是也有可能不可以。所以说,有反应并不意味着能够对抗外来物质。

因此,引发抗HIV的免疫应答能力并不一定代表该疫苗方案可以预防艾滋病毒的感染。本项研究的成功,主要的作用在于为接下来实施进一步临床试验以评估疫苗接种方案提供支持,正如APPROACH首席研究员丹•巴洛赫(Dan Barouch)博士所说:“这项研究的早期研究成果支持对这些候选疫苗方案进行进一步的评估,以估计其对艾滋病毒易感人群的保护能力。”而对这种方案的一项名为TRAVERSE的研究预计在2017年底完成,同时,更大规模人群的临床试验也在计划中,如进展顺利,有望在2017年底或者2018年开始招募受试者。



临床试验要经过好几个阶段,每个阶段的目的不同,受试者规模、持续时间也不同。此次试验尚处于1/2a阶段。图片来源:cancerinstitute.org.au

还有一部分数据也引起了广泛关注:“受试者单次暴露于艾滋病病毒(HIV)下感染风险减少了94%,并且有66%的人在6次暴露于HIV下仍然受到保护,没被HIV感染。”可实际上这部分数据是猴子的,而并非人体试验的。在之前该疫苗进行的一项动物实验中,其中一组有效的接种方案将单次暴露于SHIV的感染风险降低了94%,六次暴露后仍然有66%的猴子没有感染。注意,这里是猴子,它们不能感染HIV,用的是SHIV病毒,这是SIV和HIV的重组病毒。

总结一下吧:本研究是一种新型疫苗的早期人群试验,还处在初期阶段;研究结果乐观,确实对于HIV疫苗的发展起到了至关重要的作用;该研究成果有待进一步大规模的临床试验证明;该疫苗在人体内引起了抗体反应,但并不能说疫苗可以有效对抗艾滋病毒,预防艾滋病。

HIV疫苗到底有多难?

30多年前,科学家就发现了HIV病毒,但直到现在仍然没有一个有效对抗这一病毒的疫苗。并不是没有尝试,而是困难重重。

疫苗从研发到上市的过程本身,就是非常漫长的,对于HIV疫苗来说,更是难上加难。

HIV病毒主要攻击人体的免疫系统,而疫苗产生抗体的过程是离不开免疫系统的,免疫系统受损、免疫功能低下,往往是疫苗接种失败的主要原因。目前为止,还没有一例HIV感染后自愈的病例,这一点可能说明,仅仅依靠我们人体的免疫系统是无法抑制和清除HIV病毒的。

这还不是最糟糕的,我们体内对抗HIV主要依靠的是细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL),这种细胞专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。在对抗HIV的战斗中,它的主要作用是杀死那些被HIV病毒入侵的细胞,从而终止HIV的繁殖。但是,我们目前研制出的疫苗都无法有效地激活它。

病毒的变异也是影响疫苗研发的重要因素。HIV病毒不仅变异速度很快,繁殖速度也是惊人的(每天可以生产出数以10亿计的新病毒)。传统的疫苗研发方式很难解决这个问题,必须转换思路另辟蹊径来研制HIV疫苗。

艾滋病长达数年或者数十年的潜伏期也是疫苗研发的一大阻力。因为,在如此长的潜伏期中,HIV的感染能力一直存在,使得HIV的易感人群(其实几乎是所有人)都会有长期持续的暴露风险,即便研发出来的HIV疫苗可以产生保护性抗体,但在这样的长期威胁下是否能够扛得住也是个需要考虑的问题。

这已经不是第一种进入临床试验的HIV疫苗了,但目前仍然没有疫苗上市,没有合适的HIV动物模型也是一个重要问题。目前通用的动物模型是猴子,但它们不能感染HIV,因此只能用SHIV病毒进行试验。这样一来,即使动物试验效果很好,到了人体可能也不是那么回事了。

HIV疫苗离我们还有多远?

目前处于研发阶段的HIV疫苗有很多种,有些是预防性疫苗,用于帮助免疫系统预防感染;有些是治疗性疫苗,用于帮助已经感染的人清除感染。



9种HIV疫苗的设计思路图示,从左上开始,逆时针顺序依次为灭活病毒疫苗、合成肽疫苗、重组病毒载体疫苗(此次的马赛克疫苗即属此类)、DNA疫苗、广泛中和抗体疫苗、病毒样颗粒疫苗、重组细菌载体疫苗、重组亚单位疫苗、减毒疫苗。图片来源:hvtn.org

丹•巴洛赫说,他们的研究已经完成了临床1期和2a期,也就是证明了疫苗对人体安全并且能够在人体内产生抗体;下一步2b期的目标将是验证这些抗体是否真的有效,足以起到抑制HIV的作用。全世界迄今为止只有四个HIV疫苗概念接受了人体有效性的测试,他们的疫苗即将成为第五个。

这种马赛克疫苗确实是目前看来非常有希望的一种,但即使2b期临床试验顺利完成,未来还要经过3期试验以及更长时间的评估才能上市。也就是说,距离真正可以广泛使用的艾滋病疫苗,还差得远呢。(编辑:odette)

参考资料:

https://www.nih.gov/news-events/ ... ts-immune-responses
http://www.wbur.org/commonhealth/2017/07/26/mosaic-hiv-vaccine
https://www.independent.co.ug/he ... -passes-early-test/
穿过县界长长的隧道便是雪国。

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